[그림 1] 항체-약물 접합체 (ADC)의 개요

항체-약물 접합체는 항체에 의해 암세포의 표적 항원에 결합한 후 세포 내로 유입 (internalization)되며, 항체는 세포 소기관인 리소좀 (Lysosome)에서 분해되고 약물은 세포질로 방출되어 약물의 표적에 작용함으로써 암세포를 사멸시키는 작용을 하게 됩니다.

[그림 2] 항체-약물 접합체 (ADC) 개발 기술

 항체-약물 접합체의 1세대 약물은 약물의 결합 부위를 조절할 수 없어 약물-항체 비율 (drug-antibody ratio; DAR)이 다양해 약물의 치료효과가 낮고 부작용이 유발되는 문제점이 있었습니다. 2세대 약물은 1세대 약물의 단점을 극복하기 위해 항체의 특정 위치에 약물을 선택적으로 결합시킬 수 있는 다양한 기술이 적용되었습니다. 항체 특정 위치의 아미노산을 치환하거나 비천연 아미노산을 도입하고, 효소를 이용한 약물 접합 기술 등을 사용하고 있습니다. 차세대 3세대 약물을 개발하기 위해 항체의 표적 항원 결합에는 영향을 주지 않고 균일한 수의 약물을 결합시키고, 혈액 내 안정성을 증진시킬 수 있는 링커 기술이 활발히 연구되고 있습니다.

 

 [표 1] 출시된 ADC 의약품

 현재까지 총 9개 품목의 ADC가 미 FDA 승인을 받아 판매되고 있으며, 기존 승인 의약품들의 적응증 확대 및 신규 의약품 출시로 글로벌 ADC 치료제 시장은 고성장 하고 있습니다. 글로벌 ADC 시장에서 상업화된 ADC 의약품은 2019년까지만 해도 4개 품목 (Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Mylotarg)에 불과했지만, 2019년 말 출시된 Polivy (로슈)를 시작으로 2020년에는 무려 4개 품목 (Padced (시애틀 제넥티스/아스텔라스), Enhertu (아스트라제네카/다이이찌 산쿄), Trodelvy (이뮤노메딕스), Blenrep (GSK))이 추가되면서 성장세가 더욱 가속화되고 있습니다.

2. 관련 기술

 국내 ADC 개발은 대부분 초기 선도 물질 탐색 단계에 머물러 있으며, 연구의 초점은 ADC를 제조 기술에 맞추어져 있지만 생산된 ADC 평가를 위한 분석 기술은 부족한 상황입니다. ADC는 약물 요소만 평가하는 기존 약물들과 달리, 표적과 결합하는 항체 부분과 세포 독성을 나타내는 약물(payload)의 복합적인 요소를 다방면으로 평가하여야 하며, 미국 FDA, 유럽EMA, 미국약학회 (AAPS)에서는 ADC 개발에 필요한 주요 분석법들을 제시하고 있습니다. 신약개발지원센터 융합기술지원부에서는 기반기술 구축사업 (2017~2018)을 통해 ADC 개발 지원에 필요한 다양한 분석법들을 구축하였습니다.  

[그림3] 항체-약물 접합체 (ADC) 분석 항목

ADC 분석은 크게 제조 단계에 필요한 물성 및 특성 분석과 혈액 내 linker 안정성을 고려한 약물 평가 단계의 PK 분석으로 나눌 수 있습니다. 신약개발지원센터에서는 Homogeneous 및 Heterogeneous ADC를 포함한 다양한 형태의 ADC 개발 지원에 필요한 분석법들을 구축하고 있습니다.

■ ADC 물성 및 특성 분석 기술 

- SEC-HPLC 분석법을 이용한 Impurity 및 Aggregation 분석

- HIC-HPLC 분석법을 이용한 DAR (Drug Antibody ratio) 분석

- LC-MS 분석법을 이용한 Linker Binding Site 분석

- Intact mass 분석법을 이용한 ADC 구조적 특징 및 DAR 분석

 [그림5] 혈액 내 ADC inker 안정성 및 PK 분석 기술

3. 지원 사례

■ ADC 물성 및 특성 분석 (기업/기관/대학 분석 지원)

- Homogenous/Heterogeneous ADC의 물성 및 특성 분석 지원

- SEC-HPLC, HIC-HPLC, Intact mass analysis, DAR analysis, Binding site identification

담당자: 신약개발지원센터 융합기술지원부 바이오의약분석팀

팀장 진종화 (043-200-9551, jichang011@kbiohealth.kr)