2 in 1 전략으로 인간화 항체 제작 최적화에 나서다!

신약개발지원센터의 후보물질최적화팀(이하, 최적화팀)은 Isotype change, Fc 엔지니어링, 인간화 항체 제작 기술, 항원-항체 결합력 측정, SPR 및 Octet 장비활용 기술서비스를 통해 항체의약품 생산 조건 최적화 및 특성 분석을 하고 있다. 특히 인간이 아닌 다른 종에서 유래한 항체를 인간화 항체로 제작하는 기술을 담당하고 있는 이세라 주임(이하, 이)과 김상길 주임(이하, 김)을 만나보았다.

1.    후보물질 최적화팀에서 두분이 제공하는 서비스를 설명해 달라.

김: 최적화팀에서는 재조합 단백질의약품 및 항체의약품을 개발함에 있어 초기물질 개발 단계에서 필요한 전반적인 최적화 기술 (생산 조건 최적화 및 특성 분석)을 보유하고 있는 팀이다. 그 중 오늘 소개드릴 기술은 항체의약품 개발 최적화 기술 중 인간화 항체 제작에 관한 내용이다. 항체의약품은 암이나 자가면역질환, 난치성 질환 등 다양한 질병의 치료를 목적으로 하는 바이오 의약품의 가장 많은 비중을 차지하고 있다. 현재 최적화 팀은 항체의약품 최적화에 있어 항체 생산, 정제조건 최적화, Isotype change, Fc 엔지니어링 등 다양한 기술 서비스를 지원하고 있으며, 이와 동시에 인간이 아닌 다른 종에서 유래한 항체를 인간화하는 서비스를 제공하고 있다. 이세라 주임은 Human germline homology에 기반한 인간화 기술을, 나는 in silico modeling 통한 structure based 인간화 기술을 담당하여 협업하고 있다.

이: 인간화 항체는 쥐, 닭, 토끼, 상어, 낙타 등 인간이 아닌 다른 종에서 얻은 항체를 질병치료에 이용하고자 개발된 기술이다. 다른 종에서 얻은 항체를 인체에 반복하여 투여하면 면역반응이 생겨 부작용이 발생하고, 치료효과가 감소하는 문제가 발생한다. 다시 말해서, 면역원성 (단백질 의약품이 체내에 들어왔을 때 면역반응을 유발하는 성질)을 개선하기 위해서 다른 종에서 유래된 항체의 아미노산 서열을 인간에게서 자연적으로 생성되는 항체들과 유사하게 바꾸는 기술이다. 결국, 항체 치료제로의 개발을 위해서 면역원성을 극복하기 위한 기술이라고 할 수 있다.

2.  임상 분야가 크게 성장하면서 인간화 항체를 제작하는 기관은 다수 있을 것 같다. 그럼에도 불구하고, 우리 재단의 최적화팀에 의뢰해야 하는 이유가 있다면?

이: 최적화팀에는 다양한 타겟 항원에 대한 인간화 항체 제작을 수행한 경험과 노하우가 풍부하다. 지금까지 공동연구로 진행되었던 다수의 과제들에서 인간화 항체 제작기술을 통해 개발된 항체 관련 논문과 특허 실적을 보유하고 있다. 최적화팀에서는 치료제 표적으로의 가능성을 가지고 있는 항원 단백질에 대한 특성을 파악하고, 인간화 항체 제작의 전략과 방향에 대하여 충분한 논의를 거쳐 항원에 대한 결합력과 효능 측면에서 모두 만족하는 수준의 후보 인간화 항체를 제작 할 수 있다. 특히, 인간화 항체를 선별 과정에는 최적화팀에서 보유 중인 SPR (Biacore T200), Octet 장비를 이용하여 동시 비교 선별이 가능하며, 확보한 인간화 항체의 정제 조건 최적화를 통해 키메릭 항체 대비 생산량, 물성, 결합력에서 동등 수준 이상의 항체를 확보할 수 있는 유기적인 시스템이 구축되어 있다.

김: 현재 팀에서 수행하는 2 track 의 항체 인간화 기술 서비스가 차별화의 핵심이다. 1) germline based 인간화 기술을 수행하기 위해 다양한 데이터 베이스를 사용하여 항체 서열 분석 이후 인간화 항체 디자인을 진행하고 있으며, 최근에는 in silico modeling 통한 2) structure-based 인간화 기술을 도입함으로써, 항체의 구조적 안정성 향상을 위한 framework 선별 및 인간화 항체 변이체 디자인 기술을 수행하고 있다. 두 기술을 접목하는 것이 세계적인 트랜드로 자리잡고 있지만, 국내에서는 한팀에서 동시에 2 track으로 인간화 항체 설계를 진행하는 곳은 우리 기관이 유일하다.

3.    서비스 강화를 위한 향후 계획이 있다면?

김: 항체 인간화에 특화되어 있는 슈레딩거 (Schrödinger) 프로그램을 도입할 예정이다. 높은 신뢰도를 갖는 인간화 항체 개발을 목적으로 structure based 인간화 기술을 고도화할 계획이다.

이: 마우스나 랫트 뿐만 아니라 토끼, 닭, 먹장어 등에서 유래한 후보 항체를 인간화 하기 위한 문의가 점점 늘어나고 있다. 마우스 계열의 인간화 항체 제작 외에도 다양한 종에서 얻은 항체를 인간화 항체로 제작할 수 있는 기술을 구축할 예정이다.

이세라 주임연구원(좌), 김상길 주임연구원(우)